Nat Commun：DOT1L抑制癌中AR和MYC的稳定性

酪氨酸当季基转移酶迄今已成为学中的一个重要用药核酸，但其在多种恶连续性中风机制中的依赖连续性作用还知之甚少。DOT1L是一种酪氨酸当季基转移酶，可当季基化酪氨酸H32的第79位赖氨酸。H3K79当季基化主要与转录激活、转录延伸和DNA修复反应之外。

既往研究挖掘出，DOT1L通过驱动MLL（混合谱系脑癌）基因的易位，从而在AML（急连续性髓细胞内连续性脑癌）中风分子结构中起着至关重要的依赖连续性作用。PCa是成年人中最相似的恶连续性，散弹枪排第二。中叶PCa的主要用药方法主要是通过靶向雄激素受体（AR）信号通路来付诸。迄今尚不清楚DOT1L在癌症（PCa）中的依赖连续性作用。

该研究挖掘出在PCa中DOT1L过解读且与患者的妨碍预后之外。连续性状和化学上依赖连续性DOT1L的解读能够选择连续性地损害了AR非典型PCa细胞内和类器官的活连续性，以外去势抵抗连续性和安杂鲁胺（enzalutamide）抵抗连续性细胞内。

AR非典型细胞内的敏感连续性主要是由于AR和DOT1L结合于MYC基因的更远端的K79当季基化标记增强子上，而AR复数细胞内中不不存在该结合依赖连续性作用。 依赖连续性DOT1L的解读会导致MYC解读高水平的降低以及MYC平衡的E3泛素连接酶HECTD4和MYCBP2的解读高水平上调，进而增进AR和MYC的脱水。最终导致以负前馈平衡的方式依赖连续性MYC的功用。

总而言之，DOT1L能够选择连续性的平衡AR非典型癌症细胞内的致瘤连续性，说明其可能是PCa的一个潜在的用药核酸。

原始出处：

Vatapalli, R., Sagar, V., Rodriguez, Y. et al. Histone methyltransferase DOT1L coordinates AR and MYC stability in prostate cancer. Nat Commun 11, 4153 (19 August 2020).